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第一届国际药物经肺部和鼻腔递送学术研讨会

第一届国际药物经肺部和鼻腔递送学术研讨会
由法国瓦卢瓦公司医药部(中国)组织
江苏苏州  

药物肺部递送研究和应用现状
  来自美国马里兰大学(University of Maryland)的RichardDalby教授作为研究肺部和鼻腔吸入药物的专家对此途径传递药物的研究现状进行了介绍。
  RichardDalby教授介绍,早在古代,人们就已经发现吸入性给药是一种非侵袭性给药方式,药物能够迅速起效,并减少药物用量。现代的科学家们发现,吸入性药物可以直接进入肺部,减少药物的副作用,并且可以避免口服给药的肝脏首过效应。由于一般药物颗粒经过鼻腔容易被截留,所以一般气雾剂是通过口腔而非鼻腔传递入肺。
  RichardDalby教授指出,一个良好的肺部输送药物应该达到的目标包括:对于强效药物的精确定量;扩大吸入剂量的范围;给药剂量可以选择;靶向输送药物到特定的肺区;最大程度地减少呼吸道刺激;已经经过验证、性质良好的赋型剂;增加药物作用的持续时间;解决存在的治疗问题;降低治疗费用。成功进行肺部给药治疗的关键是:药物作用的靶点明确;良好的给药传递系统(装置和剂型);患者接受过非常好的吸入治疗培训。
  他说,要实现肺部靶向输送药物并不容易,但是到目前为止,人们已经取得一些成功。已经上市的吸入性局部治疗药物,包括β-受体阻滞剂(肾上腺素、沙丁胺醇、沙美特罗等);抗胆碱能药物(异丙托溴铵、塞托溴铵等);皮质激素(地塞米松、曲安奈德、氟尼缩松等);抗炎药物(色甘酸钠、奈多罗米钠等)。
  还有一些尚在研发中的药物。如蛋白多肽类药物,包括DNA酶类、红细胞生素、抗胰蛋白酶;抗感染药物(如妥布霉素);止痛药物(如吗啡,芬太尼);疫苗;激素;基因治疗载体和寡核苷酸;免疫球蛋白等。
  RichardDalby教授指出,任何发展中的事物总有不完善的地方,肺部给药的吸入治疗也不例外,还有许多地方需要改进。
  肺部给药存在的问题包括:药物在肺部靶向性差;仅有不到20%的药物沉积于肺部,多数药物沉积于口腔、咽喉和胃部;患者不能正确使用吸入装置;氯氟烷(CFC)被氢氟烷(HFA)代替带来剂型和生物等效性的挑战;某些理化性质苛刻的药物给药技术平台尚未成熟。
  另外,患者在使用吸入药物进行治疗时也存在着很多问题。这些问题使药物不能被正常吸入,从而阻碍吸收,影响药效发挥。这些问题包括:在呼气时给药;在吸气之前给药;在吸气结束时给药;口中给药而鼻中吸气;吸气分多次完成;患者身体虚弱不能完成定量吸入气雾剂(MDI);不适当的吸入气流等。

鼻腔给药的特点与现状
  美国RichardDalby教授介绍,鼻腔给药可以用于药物的局部治疗,特定部位给药,可以降低药物用量和副作用;鼻腔给药可以实现向全身输送,部分代替注射给药,并且能绕过血脑屏障。鼻腔给药可以实现迅速吸收,这主要得益于其巨大的吸收表面积、丰富的血管以及高通透性限制了酶的活性作用。
  RichardDalby教授说,鼻腔的解剖结构、气流形态、给药方式以及剂型决定着药物在鼻腔中的分布,而药物清除速率取决于鼻黏膜吸收和黏膜纤毛清除速率。这些因素同时影响着药物的生物效应。
  鼻腔给药的靶标,包括鼻黏膜、脑、鼻窦。而后者一般药物颗粒很难到达。研究证明,空气是通过扩散而不是通过质流的形式进入鼻窦,粒子不能携带足够的药量进入其中,所以鼻窦炎一般很难通过这种途径治疗。药物由鼻腔通过嗅神经可以进入脑,不用经过血脑屏障。
  可用于鼻腔给药的药物包括几大类:局部治疗药物,包括减少充血的药物以及甾体类抗炎药物;全身用药,包括蛋白/多肽类和小分子药物;用作局部和全身免疫的疫苗包括呼吸道合胞体病毒和流感病毒疫苗(局部免疫)破伤风、白喉和百日咳疫苗(全身免疫)等。
  复旦大学蒋新国教授指出,鼻腔给药为肽类药物提供了非注射给药途径。因为肽类药物口服无效,只能注射给药,这对胰岛素的应用有着重大影响。
  目前已上市的用于鼻腔给药的药物,包括用于激素替代疗法的雌二醇;治疗骨质疏松的降钙素;止痛药舒马曲坦、布托啡诺和佐米曲坦;戒烟药烟碱;用于遗尿症的去氨加压素;用于运动病的甲氧氯普胺等。

吸收促进剂——一把双刃剑
  在鼻腔给药药物的配方研究中,吸收促进剂是一个核心问题。复旦大学蒋新国教授指出,必须重视选择吸收促进剂,或者采用合适的制剂方法。这样既能增加药物的吸收,提高其生物利用度,又能将它的鼻黏膜纤毛毒性降到最低。
  蒋新国教授介绍说,吸收促进剂促进药物鼻黏膜吸收的机理一般包括:降低鼻黏膜层黏度,提高黏膜通透性;抑制药物作用部位的蛋白水解酶的作用;使上皮细胞之间的紧密连接暂时疏松,使药物容易通过(如环糊精的增溶作用,是将鼻黏膜中的磷脂提取溶出,造成黏膜细胞间隙加大,从而使药物吸收增加);增加细胞间和细胞内的通透性;防止蛋白聚集(如水杨酸钠就可以增加胰岛素的热运动);促进膜孔形成;加速鼻黏膜的血流,提高鼻黏膜药物的黏度梯度。
  蒋新国教授指出,大多数吸收促进剂在促进药物吸收的同时往往对鼻黏膜的纤毛运动有抑制作用,具有纤毛毒性,造成一定的不可逆的鼻功能损伤。吸收促进剂因此在使用上受到限制。这要求人们在进行药物研发时要充分考察吸收促进剂对纤毛摆动频率以及鼻黏膜上皮生理结构的影响,选择一种促进吸收作用良好,
而对鼻黏膜毒副作用小的吸收促进剂。有研究证明,多种鼻黏膜吸收促进剂的鼻黏膜毒性由小到大的排列顺序是:雌二醇联用二甲基-β-环糊精、甘氨胆酸钠、牛磺酸二氢羧链孢酸钠、溶血卵磷脂/脱氧胆酸钠。
  蒋新国教授介绍,因为蛙上腭黏膜纤毛和鸡胚胎的气管黏膜纤毛与哺乳动物的黏膜纤毛具有很好的相关性,所以可以利用这两种材料来评估药物或者辅料的纤毛毒性。电镜观察到,正常情况下,纤毛的摆动迅速,但是中毒时纤毛会出现停止摆动或者脱落。
  他指出,药物的纤毛毒性很普遍,解决办法也并不是很多。脱氧胆酸钠是一种黏膜吸收促进剂,具有严重的纤毛毒性,如果把它制成环糊精包合物,可以避免其毒性而较大程度地保留其促吸收作用。但是,并不是所有的药物都能采用这种方法,原因在于环糊精与有些药物的结合常数较小,游离药物浓度高,无法避免纤毛毒性。盐酸普萘洛尔就是一种这样的药物,但是可以将其制成微球制剂,决其纤毛毒性问题。不同的药物可能有不同的解决方法,这需要进一步研究。

影响鼻喷雾剂吸收的药物因素
  什么样的药物更容易被鼻黏膜吸收?这是鼻喷雾剂配方研究中的一个重要方面。沈阳药科大学潘卫三教授就鼻喷雾剂配方中的药物选择问题做了详细报告。喷雾剂是指不含抛射剂,借助于手动泵的压力,将药物喷成雾状给药的制剂,其中将雾化的药物喷到鼻腔黏膜的制剂为鼻喷雾剂。
  ■药物的分子量与结构
  潘卫三教授介绍,药物的分子量大小与鼻黏膜吸收有着非常密切的关系:通常分子量小于1000的药物可以迅速有效的从鼻腔途径转运吸收;在配方中加入吸收促进剂等辅料后,分子量为6000或更大的药物也可以被较好地转运吸收。一般而言鼻黏膜吸收药物量随着其分子量的增大而降低,并且水溶性药物的分子量与吸收的百分比之间有着良好的线性关系(γ=-0.996)。有关药物分子结构与鼻黏膜吸收关系的有关研究表明:环状或交联肽类吸收大于线状肽类吸收,因为前者的半径较小。
  ■药物的油-水分配系数
  潘卫三教授指出,亲脂性药物容易被鼻黏膜吸收,这类药物首先吸附于黏液层发生渗透作用后,再被黏液膜表面的亲脂性物质所吸收;亲水性药物鼻腔给药吸收较口服与舌下给药差,生物利用度较低。蒋新国教授也曾经对盐酸地尔(艹卓)硫和对乙酰氨基酚大鼠的鼻黏膜吸收情况进行研究,结果表明,鼻黏膜与其他生物膜一样具有“脂质筛”特性,脂溶性的药物容易通过,并且和药物的油水比之间、分配系数与吸收速度之间存在线性关系(γ=0.9761)。
  ■药物的pKa值
  潘卫三教授介绍,药物的解离度(pKa值)与其在鼻黏膜中的扩散有很大关系。非解离型的药物极性小,脂溶性大,因此比较容易实现跨膜扩散。非解离药物的扩散多少,一般取决于药物的pKa值和体液的pH值。研究表明,苯甲酸在pH值小于2时(此时99.9%为非解离状态),给药一个小时后,大约吸收44%;当pH值大于7时(此时99.9%为解离状态),吸收仅为13%。
  ■药物的浓度
  有关胰岛素、美克法胺、氨基比林的给药剂量与鼻黏膜吸收关系的研究结果表明,这些药物的给药剂量与AUC之间呈良好的线性关系,提示鼻黏膜药物吸收机制为被动扩散。但是也有一些特殊的药物,比如水杨酸,出现了相反的结果:水杨酸浓度增加时,吸收百分比反而减少。
  ■药物所带的电荷
  潘卫三教授说,关于药物的所带电荷与药物吸收的关系的问题,是近些年才引起重视的。相关的研究表明,带正电荷的药物容易被吸收,因为鼻黏膜带负电荷;分子量增大虽然会阻碍吸收,但是电荷的增加会促进吸收。

CFC替代,花落谁家?  
氯氟烷(CFC)的替代问题是会议讨论的一个热点,来自不同国家的代表分别发表了不同的意见。
  ■CFC替代问题的提出和全球趋势
  据来自英国帕马索公司的PaulSullivan介绍,CFC是MDI常用的抛射剂,它的吸入毒性低、化学稳定性好、纯度高、能与药物混合,是一个好的溶剂。但同时,CFC又是破坏地球臭氧层、形成臭氧空洞的元凶之一。众所周知,臭氧层变薄形成空洞会降低它对紫外线的削弱作用,而过量的紫外线辐射会导致白内障、皮肤癌患病率上升。还有一个不容忽视的原因,那就是CFC具有很高的温室效应的潜能,是一种强的温室效应剂。所以,从环境因素考虑,需要有更好的抛射剂来代替CFC。
PaulSullivan介绍,目前美国正在进行CFC到HFA的转换,虽然,因为没有找到理想的替代品,CFC产品没有完全从市场消失,但是美国已经不再批准新的CFC产品了。大多数药厂正在进行这种转换。
  江苏省常州市第一人民医院主任药师游一中教授指出,目前国外主要通过使用没有CFC的MDI、干粉吸入剂、雾化剂或者发明使用新的装置和新的产品来代替CFC。日本已经停止了CFC-MDI的生产;欧美将于2007年停止CFC-MDI的生产。目前的情况是,CFC-MDI、HFA-MDI、粉雾吸入剂(DPI)三分天下。后两者已经在154个国家和地区注册。
  ■我国的现状
  中国药科大学张钧寿教授介绍,自从1987年蒙特利尔条约(保护臭氧层国际公约)公布后,全世界都在考虑CFC的替代问题。第一个非CFC产品历时八年,耗资10亿美元,于1996年问世。1990年~2000年国外已经公布的有关HFA-134a的专利近百项,上市产品已经有几十个。而我国的有关研究起步较晚,在去年,他们的实验室发表了两项专利:在以硫酸沙丁胺醇为代表的β2受体激动剂和以丙酸倍氯松为代表的皮质激素类MDI,利用HFA-134a替代CFC作为抛射剂;在硫酸沙丁胺醇和昔萘酸沙美特罗MDI,用A-31短链烷烃代替CFC作为抛射剂。这两项成果为我国的CFC替代问题做了一些技术储备。据张教授介绍,A-31的成本比其他CFC代替品低,而且,我国目前已经可以生产高纯度的A-31。
  ■替代品繁多
  游一中教授介绍说,目前最常用的CFC替代品是HFA,主要有HFA-134a和HFA-
227ea。两者对环境的影响要比CFC轻得多。来自德国索尔韦公司的Michael Pit-
troff先生称之为“一个对臭氧层友好的替代物。”研究证明,其臭氧耗损潜能为零,温室效应潜能也大大低于CFC。但是,游教授同时指出,HFA的预计用量巨大,那样仍然具有温室效应,已经受到气象部门和环境部门的关注,并且HFA对弹性材料的胀溶性与CFC不同,水在HFA-134a中的溶解度比在CFC中的大。这些性质使HFA的使用受到限制。
  游一中教授介绍,还有一种正在开发的CFC的代替品–异丁烷。它对环境影响小,价格低廉,来源充沛,目前已经广泛应用于气雾剂工业,人们已有丰富的应用经验。研究已经证明,微量吸入异丁烷对人体没有不良影响。目前美国已经完成了对异丁烷的毒理、药理和短期药效学的研究。 游教授还介绍了另外几种代替途径,并作了比较。
  ■不用抛射剂的MDI
  这种装置的优点是利用的弹簧的弹力,没有环境污染;特殊的雾化结构产生柔和的气雾可减少药物在口咽中的沉积,提高疗效;以水为载体,避免了制造药粉的复杂工艺。
  ■DPI成新宠
  DPI近年发展很快,目前美国已经有几个产品上市。其优点是:不用抛射剂,避免环境污染;不需要外界能量;可由患者自己给药,依靠患者吸气来驱动,不存在配合问题;可以随身携带;有一次性产品也有多次用产品,选择多样;多剂量给药装置可以计数。但是它也有一些缺点,比如价格较贵;吸入药量容易受患者吸气动作影响;防湿性较差(影响药粉的雾化、粒径分布、结晶性、剂量均匀性、微生物含量及其稳定性)。
  DPI产品装置新品迭出,种类繁多,可以适用不同患者的要求,在欧美大概占吸入疗法的30%,目前仍在增长。
  雾化器这种装置适用于儿科急重病者,肺部药物沉积较多、并容易适应、可以重复使用、不用防潮。但是它也有其缺点:价格较贵、治疗需时较长、药液浪费较多、不便携带、需要外部能源。目前雾化器给药约占吸入疗法的15%,增长缓慢。游教授指出,目前雾化器正朝着小型化、智能化、便携式方向发展,如果能够使成本大幅度地降低,应该会得到广泛的使用。
  游教授指出,目前我国面临CFC发展的关键时刻,应该走适合国情的道路,重视国外的成败得失,学习其经验,吸取其教训,推广和替代并举。他建议将MDI与DPI并重、HFA与异丁烷并举、廉价的DPI和复杂的DPI兼顾,是推动CFC发展的重要手段。
■两种粉雾吸入剂研究有成
  中国药科大学朱家璧教授介绍了他们的课题组在胰岛素粉雾吸入剂和重组人白介素-2粉雾吸入剂研究方面取得的进展。
  朱教授说,胰岛素粉雾吸入剂属于具有生物活性的药物,目前课题组已经制备得到能达中国药典要求(有效部位沉积量大于百分之二十)的产品,并且已经进入临床试验阶段,尚需进一步的处方工艺研究重组人白介素-2粉雾吸入剂是发挥局部作用的粉雾剂,已经制备达到中国药典要求(有效部位沉积量超过百分之十)的产品,属于具有首创性的制剂学研究,同时也是具有首创性的呼吸道微
环境分布的研究。
  ■吸入疗法在中国发育不全
  游一中教授指出,吸入疗法是哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的黄金疗法,但是我国的现实情况是:一方面哮喘和COPD的患病率在逐年上升另一方面运用吸入疗法治疗哮喘和COPD不尽如人意。
  游一中教授指出,目前中国的肺部MDI(pMDI)的产量仅占世界产量的百分之三左右。他通过对沿海较发达地区四家医院的调查结果分析认为,诊断治疗水平低医师和患者对吸入疗法的优越性认识不足吸入剂价格过高这三大因素是吸入疗法没有得到很好普及的原因。
  ■鼻腔给药治疗疼痛引人关注
  北京大学药学院吕万良教授指出,鼻腔给药治疗疼痛具有起效快、无创伤、可避免首过效应、使用方便、可改善患者顺应性和易操作性等优点鼻黏膜筛板是药物惟一直通大脑的通道,可以避开血脑屏障的作用而直接进入中枢,并且有多种剂型可用于鼻腔给药,所以引起众多的研究者关注。
  他说,到目前为止,美国食品和药品管理局(FDA)已经批准了的四种鼻腔给药治疗疼痛药物,正在研发阶段的此类药物有阿朴吗啡、芬太尼、可他敏、吗啡等。他认为,疼痛治疗学的发展方向是开发新的、受体特异性好的、镇痛效果强的药物和安全简便的治疗装置。

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